去势抗拒性前矛腺癌（CRPC）是前矛腺癌重大突破的终末一阶段，其主要是驱动安装的因素为雄雌激素肾上腺素受体（AR）4g数字信号环路再修改密码。AR4g数字信号治理和改善剂（如恩杂鲁胺）虽能是暂时性治理和改善CRPC重大突破，但抗药性率高，莫染为临床护理手术治疗的本质困惑。

2025年10月23日，东南高校/山大齐鲁/安徽高校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

钻研结果显示

01.多个学进行分析锁死ZDHHC2为首要细胞

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于CRPC血细胞在恩杂鲁胺制疗后的盈利

02.ZDHHC2的转录改善

能够 ChIP-Atlas知道FOXA1、AR等将政策房产调控ZDHHC2，ChIP-seq出现FOXA1在ZDHHC2重启子的拥有率明显增加，而AR无地域差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均明显调低ZDHHC2的mRNA及淀粉酶情况（图2E-H），过表现FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合在一起TET2才可以政策房产调控ZDHHC2，且TET2功能不依靠其酶活（图2K-L）；且知道FOXA1/CXXC5/TET2复合材料物能够 增強ZDHHC2重启子区H3K27ac情况，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC神经细胞中，ZDHHC2基因组的转录质量调整

03.ZDHHC2在阻止铁消失力促耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2体组织组织血清组展示，铁死核心驱动安装指数ACSL4正相关性调整（图3C），脂质组展示脂质产生错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1工作（ZDHHC2可抑注射剂）可正相关性延长CRPC体组织组织的脂质过氧化反应的水平、MDA含锌量、脂质ROS，阻止体组织组织杀灭（图3H-J）；ZDHHC2过描述可影响上述内容铁死目标，长期保持线粒体态态（图3K-L）；铁死可抑注射剂（Lip-1）可改版恩杂鲁胺对比较敏感CDX仿真模型的抑瘤效果好，验证铁死是恩杂鲁胺辽效的核心介导客观因素。

图3 ZDHHC2凭借调控脂质过硫化物出现和铁去世，可以淡化恩杂鲁胺耐药效性

04.ZDHHC2进行USP19加快ACSL4泛素-核蛋白酶体可降解

ZDHHC2仅关系ACSL4淀粉酶酶程度面（不关系mRNA），泛素-淀粉酶酶酶体减缓剂（MG132）可逆性转ACSL4分解，而自噬减缓剂（Baf-A1）无效的，证明怎么写其调空依耐泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶酶组筛分到4个泛素相应淀粉酶酶，仅敲低USP19可削减ACSL4淀粉酶酶程度面（不关系mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4间接之间功用（GSTpull-down/PLA认证），按照减缓ACSL4的K48位泛素化延后其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌机构集成块展现ACSL4与USP19淀粉酶酶程度面正相应，与ZDHHC2负相应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2利用USP19力促ACSL4的泛素-蛋白质酶体光降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即紧密联系，紧密联系地方为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验性报告说明USP19产生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立表明，仅ZDHHC2敲除可为不错减少USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可资料其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及变异实验性报告说明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化总体水平为不错减少（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化降低其与ACSL4的综合

ZDHHC2过理解可才能减少USP19与ACSL4的上下级能力，TTZ1整理或ZDHHC2敲除则促进该能力（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4结合起来更强，可同质性促进铁死、增加恩杂鲁胺敏感度性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死激活开通，介绍信ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改废其与ACSL4的相互之间做用，接着使用调控铁死忙来增进耐药肺结核性

07.ZDHHC2能够抑溶液剂TTZ1的见效与的安全稳定

ZDHHC2敲除后，TTZ1已经作用ACSL4级别、铁伤亡招生指标及恩杂鲁胺特别准确性状态（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别铭感/耐药肺结核肺结核性生殖细胞及恩杂鲁胺耐药肺结核肺结核性PDX类别中，TTZ1可可观恢愎ACSL4级别、激话铁伤亡、不可逆转耐药肺结核肺结核性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合力运行不作用小鼠增重、脾肾实用功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处置后提高网站CRPC受损细胞的成活

文章标题工作小结

本探索专门针对去势抵触性前烈腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核肺结核困难，经由两组学分折出现棕榈酰转交酶ZDHHC2是要素驱动软件癌细胞因子，形成恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核肺结核；探索队伍激发的ZDHHC2特女性朋友治理和改善剂TTZ1可在CRPC癌细胞系和人收入异种冻胚移植（PDX）绘图中倒转恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核肺结核，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是不要CRPC抗药性肺结核肺结核肺结核的能用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异样过呈现，并仰制铁死掉共识机制图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可打造护肤品超全面、方法体系建设最成熟期的半胱氨酸掩盖品类护肤品，具有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、阳极氧化复原、解离巯基，积淀了丰富的的好项目技术，肋力一品类好的文章发表文章。有所作为脂质分解代谢率转化验测教育领域的精耕者，拜谱生态学搭配了完整的脂质分解代谢率转化避免策划方案包涵:MLT4500生物学mtk量靶点治疗疗法药物治疗脂质组、PLT5500沉水植物mtk量靶点治疗疗法药物治疗脂质组、靶点治疗疗法药物治疗脂质组（2500+）、短链多余碳水化合物酸、解离多余碳水化合物酸靶点治疗疗法药物治疗分解代谢率转化组已经非靶点治疗疗法药物治疗脂质组、喜爱咨询了解。，进行合作共研!

规范资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（决定性毕业论文有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）