癌症的代谢重编程一直是研究的焦点，然而，代谢如何影响癌症进展尚不清楚。棕榈酸是一种十六碳的饱和脂肪酸，作为脂肪的一个主要组成部分，棕榈酸可为机体提供能量，另一方面，棕榈酸可以参与肿瘤细胞信号传导途径，或者作为蛋白棕榈酰化的底物，影响多个细胞信号分子的功能。2023年3月7日，中山大学医学院附属第六医院兰平教授团队在Cell Discovery上在线发表了题为“Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression”的文章，该研究发现代谢酶酰基辅酶 A 氧化酶 1 (ACOX1) 通过调节棕榈酸 (PA) 重编程来抑制结直肠癌 (CRC) 进展。ACOX1是一种肿瘤抑制因子，其下调会增加PA介导的β-catenin棕榈酰化和稳定性，并过度激活β-catenin信号传导，从而促进CRC进展。这一发现揭示了一个全新的治疗途径，即通过靶向β-catenin棕榈酰化，为未来的癌症治疗提供了宝贵的线索。

英文字母大标题：Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression（Cell Discovery，IF=38.09，2023）

简体中文宝贝标题：ACOX1去磷酸化诱导的棕榈酸重编程促进β-catenin棕榈酰化，从而驱动结直肠癌进展

模本性质：临床癌和癌旁组织、HEK293T细胞

有关组学技术性：定量蛋白组、S-棕榈酰化修饰组

一、核心研发导致

1.ACOX1 降低并与 CRC 重大进展关联

因为认定在结十二指肠恶性淋巴肿瘤遭受中发挥出核心功效的排泄涉及到人类DNA，作著对出于不同的参数集的大约1000个CRC中275俩个排泄涉及到人类DNA的转录含量实行了阐述，有胃癌人类DNA组图谱(TCGA) CRC RNA-SeqV2、TCGA CRC RNA -Seq和人类DNA体现标准化(GEO)。凡此种种，还对出于药学护理血清质组恶性淋巴肿瘤阐述联盟官网 (CPTAC) 参数集和本论述中的药学护理样例按量质谱 (MS) 的大约100个CRC中的他们排泄涉及到人类DNA的血清质含量实行了阐述。顺利通过重重叠叠阐述选定 了 CRC中看起来优化的 11 个排泄涉及到人类DNA（图 1）。按照一般来说，ACOX1是独一的排泄限速酶，被亲子鉴定用作以后阐述（图1）。

图1 ACOX1再降并与CRC进展情况有关系（图源：Zhang et al., Cell Discovery, 2023）

2. ACOX1缺损可比较稳定 β-catenin并能够 PA增加其转录可溶性

要想摸索ACOX1调节器的CRC有关系上皮受损細胞膜无线警报抗扰，在TCGA资料表格之中采取了遗传基因组集含有分析一下 (GSEA)。GSEA 信息显示ACOX1与Wnt无线警报抗扰负有关系。与此时候，公用资料表格之中ACOX1总体水平较低的淋巴肿瘤策划 和适当转移样本量中β-catenin靶遗传基因组上涨，这在上皮受损細胞膜试验操作中获得进一次印证。凡此种种，在上皮受损細胞膜动力论文检测试验操作中感觉，ACOX1的优化表述仰制了CRC上皮受损細胞膜的动力，而β-catenin的优化表述行救治在这种情況，进一次研究分析感觉ACOX1调低可根据PA可靠 β-catenin蛋白酶，为了增加其转录渗透性（图2）。

图2 ACOX1的短缺可动态平衡β-catenin并进行PA不断增强转录特异性（图源：Zhang et al., Cell Dis

3. PA介导的β-catenin棕榈酰化抑制作用β-catenin的泛素化化学降解

此前的分析说明，PA是核核球淀粉酶酶质棕榈酰化的底物，然后核核球淀粉酶酶质棕榈酰化能能变核核球淀粉酶酶质-核核球淀粉酶酶质上下级帮助。本分析中，内源性β-catenin的棕榈酰化在HEK293T細胞中到核实。PA 和棕榈酰化限药物制剂2-溴棕榈酸酯 (2-BP)分为不断增加和限制了β-catenin在466位半胱氨酸的棕榈酰化装饰语。2-BP棕榈酰化的限制也降低了了β-catenin的丰度，并提高β-catenin多泛素化（图3）。这种数剧说明，β-catenin核核球淀粉酶酶的维持性能能利用新型产品棕榈酰化装饰语来自动调节。

图3 PA介导的β-catenin棕榈酰化可遏制β-catenin的泛素化（图源：Zhang et al., Cell

4. 人类历史结肠道癌中的DUSP14-ACOX1-PA-β-catenin轴失调症

要为肯定CRC中DUSP14、ACOX1 和β-catenin中的有关于联性，我对人類淀粉酶质图谱（HPA）动态数据密集的切换病患样品实行了临床上样品的免疫检测阻止化工，并表明了 ACOX1 和 DUSP14 中的负有关于联性、 ACOX1 和 β-catenin中的负有关于联性。我知道 DUSP14-ACOX1-β-catenin 轴在初期 CRC 中失常。要为更佳地表明这类考察但是，抽取了24个初期 CRC 样品 (T) 、临近的正常情况下小肠阻止 (N)。等CRC样品中 ACOX1 淀粉酶正涉及到的避免，而 DUSP14 和 β-catenin 正涉及到的新增（图 4）。不仅如此，DUSP14与ACOX1、ACOX1与β-catenin中的负有关于联性、β-catenin与DUSP14中的正有关于联性也在CRC样品中到逐步骤表明（图4）。综上上述上述，DUSP14-ACOX1-PA-β-catenin轴在CRC发展中起着首要性的做用，然而 Nu-7441能经过治理和改善 DUSP14-ACOX1-PA成為手术治疗CRC 的潜在性对策。

图4 物种进化CRC中DUSP14-ACOX1-PA-β-catenin轴的失调症（图源：Zhang et al., Cell

二、个人心得体会

分解代谢物可不应该转换球脂肪酸的译为后表达，如PA可不应该表达球脂肪酸棕榈酰化，转换球脂肪酸能力。本研究分析挖掘半个种新的β-catenin球球淀粉酶表达——棕榈酰化，与棕榈酰化转换β-catenin增强性的系统，这补冲了大家对經典β-catenin球球淀粉酶警报抗扰的认识。

三、拜谱工作小结

棕榈酸 (PA) 是一种ACOX1底物和高脂肪饮食中的主要脂肪酸，已被证明可以产生能量并调节参与癌症发展的细胞内信号分子。PA 可以在棕榈酰化过程中修饰半胱氨酸残基。越来越多的证据表明，蛋白质（如 PDL1、GULT1、STAT3 和 IFNGR1）的棕榈酰化会影响蛋白质功能和肿瘤进展。拜谱生物作为一家国内领先的多组学公司，在棕榈酰化修饰积累了丰富的项目经验，并已完成半胱氨酸修饰蛋白质组学产品的全面升级，助力Nature文章发表，现可提供棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、次磺酸性反应、硫巯基化、Total 脱色保存、徘徊巯基蛋白质组学拜谱生物，欢迎大家咨询！

规范期刊论文：

Zhang Q, Yang X, Wu J, Ye S, Gong J, Cheng WM, Luo Z, Yu J, Liu Y, Zeng W, Liu C, Xiong Z, Chen Y, He Z, Lan P. Reprogramming of palmitic acid induced by dephosphorylation of ACOX1 promotes β-catenin palmitoylation to drive colorectal cancer progression. Cell Discov. 2023; 9(1):26. doi: 10.1038/s41421-022-00515-x.