心肌玻璃食物纤维化是众所二尖瓣问题不健康愈后的要素客观因素，现下短缺一直而对成玻璃食物纤维组织的特效软件治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只是蕴含了心肌仟维化的全新升级复发体系，还感觉一款已应用药物治疗的新领域，为某一困局带给了上升性缓解的解决方案。

研究方案成果

01、核心内容靶点

SNO-PKM2在心肌纤维棉化中非特异朋友身高

研究通过S-亚硝基化淡化核高蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高把你想表达出来于CFs、心肌神经细胞中未查测到，将成为目标探析對象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是呈现源于。一种察觉第一次 指明SNO-PKM2是心肌弹性纤维化的活性聊天呈现蛋白酶，为考核机制钻研锁死内在靶点。

图1 SNO-PKM2在左心氯纶化具体步骤中提高

02、突显位点

Cys49和Cys326是重要性技能位点

可以根据色谱仪色谱-串连质谱浅析，准确鉴定费PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO装饰要点位点。作用验正彰显，沉寂内源性PKM2后，可以根据展现Cys49/326S双突变的体（MUT）可已经可抑制AngII诱导型的SNO-PKM2上升，并可抑制CFs刺激启动符号物α-SMA展现，且不影响力基线模式下PKM2的四聚化和酶活性酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化产生在Cys49/326位点

03功能性效用

SNO-PKM2可抑制PKM2几丁质酶驱动安装CFs修改密码

框架定量分析出现Cys49和Cys326处于PKM2离子液体框架域，修饰语后间接下降PKM2酶可溶性，破碎其高可溶性四聚体框架（双突变的体可灰复）。实用职能上，SNO-PKM2在减缓PKM2，造成糖酵解遇阻、磷酸戊糖方式促活的基础代谢重c语言编程，另外引致线粒体耗氧率下降、ROS增大、膜电极电位缺失，结果积极推动CFs分裂繁殖及向肌成黏胶纤维体细胞细分。心衰病患者心肌机构中PK酶可溶性有效不低于供体，验证通过了某些实用职能优化。

图3 SNO-PKM2使得心理成纤维素板癌血细胞向肌成纤维素板癌血细胞变化

04、分子式缘由

GSN依赖性渠道动力线粒体过早分裂主义

在免疫性共沉垫配合质谱数据分析，挑选出与PKM2之间用的凝溶胶球淀粉酶（GSN）为核心内容河流下游分子结构。研究证明，AngII多种多样后，PKM2与GSN配合减退，GSN与能一些球淀粉酶1（DRP1）配合增强学习。缘由上，SNO-PKM2在下降PKM2四聚化，挥发释放GSN，促进会DRP1-S616位点磷过酸及线粒体集运，发生线粒体过重分裂主义，既定激活开通CFs。敲低GSN或压制CaMKII可阻隔该的时候，终结纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质信任性习惯介导DRP1的线粒体转位

5、体中查验

PKM2敲除增重钎维化，突然变化体可挽回

建设CFs活性朋友PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC内窥镜手拆线后发掘：cKO小鼠灵魂紧缩/舒张作用发生变化（EF、FS降底，E/E’增高），心肌肥大、胶原火成岩取得提升，查证CFs中PKM2损坏增加纤维素化。向cKO小鼠转染SNO反抗型PKM2双突变性体后，所述方面的问题表型均取得逆袭，而转染野外型PKM2不存在实际效果，时心肌组织机构中SNO-PKM2总体水平、线粒体分裂主义地步回复普通 。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠会出现小心肝肥大和小心肝弹性纤维化

06、医治竞争力

mitapivat摄入量依赖于性排解仟维化

身体之外科学实验报告界面显示，mitapivat极量依靠性增大PKM2灵活性，变低玻璃人造纤维化符号物表达方式；人体科学实验报告中，TAC小鼠予以mitapivat（10/50mg/kg，每月2次）后，核心效果、心肌肥大及玻璃人造纤维化均有效提升（P<0.0001），高极量可让EF、FS说出正确的水平。虽然，mitapivat颇具和预防（TAC后完毕给药）和治疗方法（TAC后2周给药）角色，且无强烈肝肺肾副角色。

图6 mitapivat预操作减缓了TAC帮助的心肌玻纤化和脑力器官衰竭

文章内容个人总结

本深入分析第二次阐明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌钎维化”的完整详细考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚亲水性污泥体现，顺利通过克制其亲水性与四聚化、扰乱GSN充分能力，带动DRP1介导的线粒体优化瓦解，结果激话CFs。PKM2激话剂（越发是mitapivat）可传导此病理径路，有效性控制钎维化。mitapivat已新批临床科学研究护理应该用，安全的性要明确，已成定局迅猛深入推进至心肌钎维化临床科学研究护理深入分析，为相应存在靶向药物医疗的疾患提供数据新对策。

拜谱个人总结

该探究本次揭露SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1径路带动线粒体过度紧张分列，终结刺激启动码心肌成植物氯纶体细胞产生心肌植物氯纶化；FDA将建口服药mitapivat可依据刺激启动码PKM2阻隔该径路，为心肌植物氯纶化具备新的治疗策略。

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参考资料论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.